诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

3斤肉上桌只剩1斤多店家称是正常现象******

　　□ 本报记者 张守坤

　　“我们点了3斤肉，结果菜端上桌之后重量只有1斤多。从店员到厨师再到老板都说菜品缩水是正常现象。”

　　在天津工作的张文(化名)不久前和几位朋友一起来到一家铁锅炖吃饭。店内富有东北特色的装修和座无虚席的大厅让张文对菜品充满期待，但等到菜上了桌，张文感觉到不对。

　　张文告诉《法治日报》记者，他们点的3斤肉包括1斤鸡肉、2斤鹅肉，服务员把菜倒进锅里后，分量一眼看上去就不对，而且只能看到鸡头和鸡爪。“我们刚开始以为是饭店少上了鹅肉，便叫来服务员询问情况。服务员表示菜品已经上全了，还找来了厨师，厨师说这些肉都是他刚刚炒过的，鹅肉鸡肉都在不会有错。”

　　最后，饭店老板也来了，坚持说菜品没有任何问题：“我们的肉分量都是足的，只是生肉变成熟肉的过程中会缩水，1斤生肉制成菜品可能在6两左右，这都很正常，不信的话可以去后厨看。”但当张文真准备去看时，老板却又借故离开，摆摆手说“店里生意忙，不要再闹了”，还说多送他们一份花卷和贴饼。

　　“这样看来，3斤肉熟了后可能只剩一半，缩水多少全由老板说了算，根本不公平。”张文说，除了肉量少，肉的“内容”也让他们感到不满。“锅里鸡脖鸡头鸡屁股都有，还有全是白膘的带皮鹅肉，真正能吃的没多少。”

　　缺斤短两、菜品缩水、以次充好、掺杂水分……张文就餐时遇到的糟心情况并非个例。北京市民孙洋(化名)不久前来到一家蒸汽石锅鱼店就餐，在选鱼时，老板不仅将桶和里面的水一起称重，结账时本来3斤多的鱼，却按4斤计算收费。

　　近日，海南省三亚市综合行政执法局发布多批旅游市场整治典型案例，就有商家擅自偷换消费者提供用于海鲜加工的活鱼、在销售皮皮虾的过程中存在掺杂水分、缺斤短两等情况。

　　中国法学会消费者权益保护法研究会副秘书长陈音江向记者介绍，类似这种“缩水”的缺斤短两行为，是餐饮界不够诚信守法商家的借口。不只是肉，很多食材煮熟后都会严重缩水，餐饮机构作为专业一方，生熟关系应当提前进行说明，或者在菜单上标明，顾客要求对菜品进行查看，称量时也应配合，充分保障消费者的知情权和选择权。

　　陈音江举例说，假如消费者要了一份炒鸡，结果全是或者大部分是鸡头鸡脚这样的边角料，明显不符合一般人的消费习惯，属于以次充好，涉嫌侵犯消费者的知情权和公平交易权。

　　中国政法大学副教授、中国法学会商法学研究会理事兼副秘书长朱晓娟认为，就餐中的消费者权益保障问题是关系民生的重大问题，各方应共同打造和维护安全、合理、公平的就餐质量、环境与秩序。

　　朱晓娟建议，商家要树立长线思维，诚实守信，应该依照餐饮行业惯例对就餐食材的计量方式等进行明示告知。对于行业协会而言，应该针对餐饮消费中反映的普遍问题进行针对性行业指引，出台自律管理细则，引导餐饮行业建立并执行合理的行业惯例，要求餐饮企业对事关消费者合法权益的相关事项进行必要的解释与说明，做到让消费者明明白白消费，充分发挥行业协会的引领作用。

　　北京瀛和(三亚)律师事务所执行主任张华认为，监管部门除了关注餐饮经营企业的许可、卫生条件等硬件外，对于餐饮消费中损害消费者权益的问题应进行主动监管，采取抽查、约谈等方式进行事前事中的防范与规制，对于有关投诉，要及时回应与处置。

　　在江苏省法学会经济法研究会理事长、江苏大学法学院副教授杜乐其看来，有关部门应加大信息化管理力度，比如某餐厅出现欺诈行为，就要第一时间将此餐厅的信用记录发布在官方网站或者公众号。同时监管部门可以加强对投诉的途径和方法的宣传力度，提高消费者的维权意识和能力。

　　“还应规范餐厅菜单和发票的设计，实现信息对称。菜单、发票的设计要规范、全面，比如注明菜肴的名称、分量、价格以及原料的规格；在客人结账时提供规范的发票，发票上有菜肴名称、单位、单价以及总价，这样如果消费者遭遇欺诈，发票就会成为一个有力的证据。只有充分实现消费者与经营者的信息对称，才能最大限度地防止消费者被欺诈。”杜乐其说。